空间机械转录组学的突破：解析细胞命运与组织形态的奥秘
在发育生物学中，细胞命运的决定和组织形态的形成是极为复杂的过程。传统的单细胞测序技术虽然揭示了细胞状态转换的分子机制，但这些过程并非孤立发生，而是受到细胞间信号传导和机械力的共同影响。近期，发表在《Nature Methods》上的一篇题为 “A computational pipeline for spatial mechano-transcriptomics”的研究论文，提出了一种创新的计算框架，将空间转录组学与图像力学分析相结合，为理解细胞行为和组织形态提供了新的视角。该研究由 Adrien Hallou、Ruiyang He、Benjamin D. Simons 和 Bianca Dumitrascu 等人主导完成。
研究背景
在胚胎发育过程中，细胞通过复杂的信号网络和机械力的相互作用来决定其命运和组织的形态。例如，细胞间的黏附力和收缩力决定了细胞如何排列和分隔，从而形成不同的组织区域。然而，现有的空间组学技术很难将分子表达模式与这些机械力进行整合分析。
研究方法：空间机械转录组学计算框架
研究团队开发了一个多步骤的计算框架，用于整合空间转录组学数据和图像力学分析：
- 数据输入与预处理 ：利用小鼠胚胎的空间转录组学数据（如 seqFISH 数据），结合细胞膜染色图像和单细胞转录组参考数据，研究人员首先对图像进行分割，以清晰界定细胞边界。
- 力学推断算法 ：通过变分法应力推断（VMSI）算法，从细胞轮廓分割图中推断细胞内压力、细胞间张力和机械应力张量。这些力学特征不仅反映了细胞的物理状态，还可能与基因表达模式相关联。
- 联合统计分析 ：将力学特征与转录组数据进行联合统计分析，构建结构方程模型，以识别与组织区域边界相关的基因表达和力学特征。
实验结果：组织区域边界与力学特征的关联
研究团队将这一框架应用于小鼠胚胎发育过程中的三个不同脑区数据集：
- 脑区边界的机械特征 ：在神经嵴（NC）与前脑 / 中脑 / 后脑（FMH）交界处、头骨中胚层（CM）与 FMH 交界处以及中脑和后脑交界处（MHB），研究人员发现，与组织区域内部相比，区域边界的细胞间张力显著升高。这表明，力学特性在维持组织区域边界中起着关键作用（图2）。
- LR 分析揭示分子机制 ：通过配体 - 受体（LR）信号分析，研究发现多个与 ephrin 信号相关的配对在边界处具有较高的相互作用潜力。这些信号对可能通过增强细胞皮质收缩力和差异细胞黏附来提高边界处的细胞间张力，从而维持组织区域边界（图3）。
关键结论：力学与基因表达的深度耦合
- 边界维持的力学基础 ：在分析小鼠胚胎不同脑区的组织区域边界时，研究人员发现，与组织区域内部相比，区域边界的细胞间张力显著升高。这种力学特性对于维持组织区域边界的稳定起着关键作用。此外，通过边界维持模拟实验，研究证实即使在细胞初始混合的情况下，边界处的异质型细胞间张力也能通过细胞排序机制形成分隔的组织区域（图4）。这些发现揭示了力学特性在组织区域边界形成和维持中的重要作用，为理解胚胎发育过程中的组织形态形成提供了重要的力学依据。
- 基因表达与力学的非线性关联 ：研究人员还发现，某些基因的表达与细胞力学特性（如压力和应力张量）存在非线性关系。例如，一些基因在特定范围的力学信号下表达被上调或下调，这种现象可能反映了细胞对力学信号的精细调控机制（图5）。
研究意义：开启发育生物学新篇章
这项研究不仅为理解胚胎发育过程中细胞命运决定和组织形态形成提供了新的视角，还为研究细胞力学和基因表达在疾病发生发展中的相互作用提供了有力的工具。通过这种创新的空间机械转录组学分析框架，科学家们可以更深入地探索细胞行为的调控机制，为再生医学和组织工程等领域提供新的策略和方法。
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