【重磅更新】Tabula Sapiens 2.0发布！28个人体器官、110万细胞单细胞图谱揭秘转录因子、衰老与性别差异
Tabula Sapiens 2.0：人类单细胞转录组图谱的新突破
项目概述
在单细胞转录组学飞速发展的今天，科学家们正以前所未有的精度探索人类细胞的奥秘。Tabula Sapiens，这一备受瞩目的人类细胞图谱项目的最新成果，为我们揭示了关于转录因子表达、细胞衰老特性以及性别特异性特征的全新视角。现在Tabula Sapiens升级至2.0，其更新了四大新组织+跨器官供体数据，为解锁细胞类型特异性调控提供了新视角。
单细胞技术的飞跃
Tabula Sapiens 2.0研究亮点：
- 样本规模：超过110万个细胞
- 组织覆盖：28种人类组织和器官（含新增4种）
- 供体信息：24位捐赠者（年龄22-74岁）
- 数据优势：显著增强遗传背景、年龄和表观遗传效应的控制能力
核心研究发现
1. 转录因子表达：细胞命运的"指挥官"
研究者先进行大规模、高维度的无假设数据生成，然后训练基础模型以提取数据中的潜在知识。接着对人类转录因子数据库中的1637个转录因子进行了深入分析，发现几乎所有已知的人类转录因子在数据集中都有表达。这意味着，研究人员能够为几乎每一个转录因子确定其细胞类型特异性，从而为细胞分化和发育的调控机制提供重要线索。
通过计算每个转录因子的特异性统计量，研究人员发现了一些在多种细胞类型中广泛表达的转录因子，这些因子与细胞的基本功能密切相关，如应激反应、增殖和代谢等。例如，NFAT5、NCOA1、FOXJ3、FOXK2、ATF4、JUN、FOS和STAT1等转录因子在多个细胞类型中均有较高表达（图3B）。此外，还发现了一些锌指家族的转录因子，它们在多种细胞类型中普遍存在，但其功能尚未得到充分研究。
研究还揭示了转录因子在细胞类型特异性表达的复杂性。例如，在T细胞中，FOXP3、EOMES和IKAROS家族的转录因子表现出高度的特异性，这些因子在T细胞的分化和功能中起着关键作用（图4B）。在成纤维细胞中，尽管其基因表达具有一定的组织或环境特异性，但研究者们还是发现了一些特定成纤维细胞/器官相关的转录因子，如在肺部的肺泡II型成纤维细胞中表达的TCF21（图4C），它在脂质成纤维细胞分化中起着调节作用，并作为这些细胞的标记物。
2. 细胞衰老特性
细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，与多种细胞和环境压力有关。Tabula Sapiens 2.0对整个数据集中衰老细胞的分子特性进行了分析，发现了衰老细胞在不同组织和细胞类型中的分布规律以及分子特征。
研究发现，衰老细胞在不同组织中的比例存在显著差异，其中眼睛、膀胱和舌头中的衰老细胞比例最高，而心脏、肌肉和卵巢中的衰老细胞比例最低，此外，女性捐赠者的脾脏和肺部中衰老细胞的负担略高于男性捐赠者（图5A）。这些发现为理解衰老细胞在组织中的积累模式以及其对组织功能的影响提供了重要依据。
更重要的是，研究揭示了衰老细胞在不同细胞类型和组织中的异质性。尽管存在一些普遍的衰老相关基因（SAGs），但许多SAGs的表达模式在不同细胞类型和组织中存在差异。例如，CDKN2A、CDKN2B和CDKN2B-AS1是在大多数细胞类型中普遍上调的SAGs，而一些SASP（衰老相关分泌表型）标记物，如IL6和IL1B，以及调节因子如NFKB和TGFBI，在所有组织和细胞类型中的表达则较为有限（图5B）。
3. 性别特异性基因表达
Tabula Sapiens 2.0还对性别特异性基因表达进行了深入分析，发现了性别差异主要由细胞类型特异性基因调控驱动，而非组织类型本身固有的差异。这一发现为理解性别在生物学过程和功能中的差异提供了重要线索。
研究比较了Tabula Sapiens与GTEx项目中识别的差异表达基因，发现Tabula Sapiens能够识别出更多的性别特异性基因，并且这些基因在细胞类型中具有更高的特异性（图6A-C）。例如，X染色体和Y染色体相关的基因在多种细胞类型中表现出显著的性别特异性表达，而常染色体编码的基因也在特定细胞类型中显示出性别差异（图6D）。
进一步分析发现，性别特异性基因表达模式在不同的细胞类型中表现出显著差异。例如，巨核细胞、天然淋巴细胞、上皮细胞和粒细胞等细胞类型中，性别特异性基因的数量最多（图6E）。这些发现表明，男性和女性在细胞分子机制上存在显著差异，这可能对疾病的发生、发展和治疗产生深远影响（图6F）。
创新工具：ChatTS
为了使Tabula Sapiens庞大的医学记录数据更易于访问和分析，研究团队开发了ChatTS，这是一个基于大型语言模型的Web应用程序（图7）。ChatTS能够回答用户关于捐赠者健康历史的一般性问题，极大地简化了对捐赠者医疗记录的查询和分析过程。
结语
Tabula Sapiens 2.0的三大价值：
- 重新定义人体复杂性认知
- 构建精准细胞注释工具的基础
- 支持疾病研究和个性化治疗开发
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