AI+生物学的革命：多模态基础模型如何重塑分子细胞生物学？

在过去的十年里，高通量测序技术的飞速发展让生物学数据呈现爆炸式增长。然而，如何从这些海量数据中提取有价值的生物学洞见，却成了科学家们面临的一大挑战。最近，一篇发表在《自然》杂志上的论文《Towards multimodal foundation models in molecular cell biology》提出了一种颠覆性的解决方案——多模态基础模型（Multimodal Foundation Models, MFMs）。这一模型借鉴了ChatGPT等大语言模型的思路，旨在整合基因组学、转录组学、蛋白组学等多组学数据，为细胞生物学研究带来全新的范式。今天，我们就来聊聊这项可能改变生命科学研究格局的技术。

1. 为什么需要多模态基础模型？

传统方法的局限性

过去，科学家们通常通过构建"全细胞模型"或"虚拟细胞"来模拟生物系统的行为，比如用微分方程描述基因调控网络。但这些方法存在明显缺陷：

• 过度简化：难以捕捉细胞内的非线性复杂相互作用。
• 适用范围窄：多适用于细菌等简单生物，对高等生物（如人类细胞）的模拟效果有限。

数据爆炸的挑战

随着单细胞测序、空间转录组等技术的普及，生物学数据正以指数级增长。例如：

• 人类细胞图谱（HCA）已积累了数百万细胞的单细胞数据。
• 多组学联测技术（如CITE-seq、ATAC-seq）能同时检测同一细胞的RNA和蛋白表达。

问题在于：数据虽多，却分散且难以整合。传统机器学习模型通常只针对单一任务或单一数据类型设计，无法充分利用这些信息的关联性。

2. 多模态基础模型是什么？

MFMs的核心思想是：像训练ChatGPT一样训练生物学模型，让它通过自监督学习从海量多组学数据中提取通用知识，再通过微调适配各种下游任务。

关键特点

• 多模态整合：同时处理基因序列、RNA表达、蛋白质丰度、表观遗传修饰等数据。
• 自监督学习：无需人工标注，直接从数据中学习规律（比如预测被遮蔽的基因表达）。
• Transformer架构：利用注意力机制建模基因、蛋白等生物分子间的复杂关系。

类比 ChatGPT

• GPT：通过海量文本学习语言规律，能写诗、编程、回答问题。
• MFMs：通过海量生物数据学习细胞规律，能预测基因功能、模拟药物扰动、发现新细胞类型。

数据中心工作流与"实验室-模型"循环(lab-in-the-loop)

MFMs 的出现推动了分子细胞生物学工作流程的转变，从传统的假设驱动方法转向数据中心工作流。研究者先进行大规模、高维度的无假设数据生成，然后训练基础模型以提取数据中的潜在知识（图2）。

3. MFMs能做什么？

1) 表征组织异质性

单细胞组学技术的突破使研究者能够超越传统表面标志物，在更高分辨率下解析肿瘤等复杂组织的细胞亚群异质性。多模态基础模型（MFMs）通过整合多组学数据，不仅能实现细胞状态的连续描述和跨样本比较，还能生成缺失的组学数据，为全面理解细胞动态提供了全新工具。

2) 基因功能预测

MFMs在基因功能预测方面展现出强大能力，不仅能从基因组序列推断基因功能，还能通过整合表观数据提高预测准确性。其独特价值在于重建环境特异性基因调控网络，通过整合中心法则全过程数据和迁移学习技术，解决了传统方法难以捕捉动态调控关系的难题。

3) 虚拟药物实验

基于多组学数据的MFMs可精准预测遗传或化学扰动对细胞状态的影响。这类模型通过整合完整的细胞表征和时空数据，结合已知通路知识，能够模拟复杂扰动实验，特别是与单细胞CRISPR筛选技术结合后，有望大幅加速基因功能研究和药物开发进程。

4. 构建分子细胞生物学MFMs的关键要素

1) 训练数据需求

开发多模态基础模型需要整合包括批量测序、单细胞检测、空间转录组等在内的多样化多组学数据集（图1a, b）。当前HuBMAP、ENCODE等数据库虽提供了宝贵资源，但跨模态配对数据仍显不足。单细胞测序数据因其能揭示个体异质性而尤为重要，但需注意非RNA模态数据的均衡获取。数据标准化和元标签统一等 curation工作同样关键，而MFMs自身也可能助力解决这些数据整合难题。

2) 核心计算组件

• 统一标记化：借鉴自然语言处理中的token思想，建立从核苷酸k-mer到完整基因的多层次标记体系，实现跨模态数据表征的统一（图3a）。
• 混合多级注意力：结合局部（模态内）和全局（模态间）注意力机制，有效建模从碱基对到通路的多尺度生物相互作用（图3b）。

• 提示驱动的训练任务：通过自监督学习（如掩码预测）和跨模态对比学习，结合特殊任务标记指导模型训练，实现参数的高效复用（图4a）。

3) 人类知识整合

将基因本体、蛋白质互作网络等结构化知识通过图嵌入注入注意力机制，同时利用BioGPT等工具将文献知识转化为向量表征，使数据驱动模型获得有价值的归纳偏置。这种知识融合既能加速预训练，又能增强模型的可解释性。

5. 挑战与争议

尽管前景广阔，MFMs仍面临诸多挑战：

1. 数据壁垒：多组学配对数据稀缺（比如同时测RNA和蛋白的样本不足）。
2. 算力需求：训练大模型需要高性能GPU，可能限制资源不足团队的使用。
3. "幻觉"风险：模型可能生成看似合理但错误的预测（类似ChatGPT胡编乱造）。
4. 伦理问题：患者数据隐私、模型偏见（比如对特定人群的预测不准）需谨慎对待。

6. 未来展望

论文作者呼吁全球合作：

1. 共建数据平台（如HuBMAP、ENCODE）。
2. 开发低资源算法（类似LoRA），降低模型训练门槛。
3. 建立评估标准，避免"黑箱"模型的滥用。

MFMs可能成为生物学的"通用人工智能"，帮助科学家破解癌症、衰老、免疫等重大难题，甚至推动个性化医疗的实现。

结语

从ChatGPT到AlphaFold，AI正在重塑科学研究的范式。多模态基础模型的提出，标志着生物学研究可能从"假设驱动"迈入"数据驱动"的新时代。尽管前路充满挑战，但这场AI与生物学的碰撞，或许会让我们离生命的本质更近一步。

参考文献：

Cui H, Tejada-Lapuerta A, Brbić M, et al. Towards multimodal foundation models in molecular cell biology. Nature. 2025;640(8059):623-633.